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PVP緩控釋制劑的研究進展

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緩控釋制劑的研究進展

王武濤 (陜理工生工院(系)生物工程專業072班,陜西 漢中 723001)

【摘要】文章介紹近年來國內外緩釋控釋制劑的研究進展,為緩控釋制劑提供參考。近年來緩控釋制劑的發展有常用輔料在緩控釋制劑中的應用進展、三種緩釋控釋劑的釋藥特性、緩控釋制劑技術研究進展等。緩釋控釋制劑發展迅速,其研究發展具有廣闊的前景。

【關鍵詞】緩控釋制劑;釋藥特性;研究進展

緩釋、控釋制劑是以藥物的療效僅與體內藥物濃度有關而與給藥時間無關這一概念為基礎發展的第三代劑型。緩(控)釋制劑能夠降低血藥濃度波動,減少給藥次數,提高療效,降低不良反應,而且使用方便,同時相對于其他制劑,因其研究開發周期短、資金投入少、經濟風險小、技術含量高、利潤豐厚而為制藥工業界所看重,是國內外醫藥工業發展的一個十分重要的方向,因此越來越受到人們的廣泛關注。傳統的藥理學研究表明:心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、關節炎、偏頭疼等都有晝夜節律性,例如哮喘、心肌梗死等多在凌晨發作,傳統的制劑不能在最危險的時刻有效防治這些疾病的發生,而緩控釋制劑則可以克服傳統制劑的某些缺點。隨著科學技術的高速發展,新輔料、新材料、新設備和新工藝的不斷涌現及藥物載體的修飾等,更為藥劑工作者在緩控釋制劑領域的探索和發展提供了廣闊空間。目前其理論與技術發展日趨成熟,所研究的藥物品種和制劑類型都不斷增加和擴大,涉及的領域也越來越廣泛,現將該制劑的研究進展綜述如下。

一、常用輔料在緩控釋制劑中的研究進展

1.多糖水凝膠在緩控釋制劑中的應用

水凝膠(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分子后形成的溶脹交聯狀態的半固體,其具有三維網狀結構。水凝膠與其他高分子聚合物的不同之處在于其顯著的溶脹性能,這主要是由于水凝膠中存在大量的親水基團,如一OH、一CONH2、一COOH、一SO3H等,因此能夠吸收并保持大量水分。不僅重量增加而且體積增大。水凝膠對低分子溶質具有良好的透過性,自身具有優良的生物相容性、生物可降解性且容易合成。使用化學修飾的方法改變水凝膠的結構,可以調控水凝膠的溶脹度。另外,當外界條件(pH、離子強度、溫度等)改變時,經過化學修飾的水凝膠可隨之發生相應的變化。這些性質使得水凝膠在藥劑學領域得到了廣泛的應用。Wichterle首次將水凝膠應用于口服藥物釋放系統,開創了水凝膠藥用研究的新局面。近年來,水凝膠的研究受到越來越多的關注,人們以其作為載體,采用一些特殊手段調節和控制凝膠內藥物的擴散和釋放速率,研制出了控釋、脈沖釋放、觸發式釋放等新型給藥系統,從而實現了對一些化學藥物及蛋白質多肽類藥物的定位釋放。李欣等對瓜爾豆膠、以葡聚糖、果膠、殼聚糖、藻酸鹽等多糖為載體的藥物緩控釋系統進行了介紹,以多糖類水凝膠為輔料的藥物制劑,經口服給藥后具有緩控釋作用,尤其在結腸定位給藥方面,多糖類水凝膠更顯示出較好的緩控釋特性。

2.果膠及果膠鈣在緩控釋制劑中的應用

果膠是由甲酯化半乳糖醛酸聚合物組成的酸性多糖,分子量約在1030萬之間,以分子中半乳糖醛酸的比例所表征果膠的酯化度或甲氧基含量的高低可將其分為高甲氧基果膠或低甲氧基果膠。隨著甲氧基含量的增大,果膠的溶解度隨之減小。果膠的鈣化衍生物果膠鈣是由果膠中游離羧基與鈣離子反應而生成,果膠中的甲氧基含量越低,游離羧基越多,越容易與鈣離子反應生成果膠鈣,隨著鈣化度的提高,果膠鈣的溶解度隨之降低。當果膠中的甲氧基含量或果膠鈣的鈣化度足夠高時,均不溶于水、酸堿及其他溶劑,只能被結腸內的果膠酶所降解,產生一系列可溶性寡聚糖。利用果膠和果膠鈣的這些特性,近年來一些研究通過適當控制果膠中甲氧基的含量和果膠鈣的鈣化度從而控制果膠和果膠鈣的溶解度,將其用于緩、控釋制劑,收到良好效果。Radai等將胰島素與果膠鈣、蛋白酶抑制劑及其他輔料相混合,干燥,壓成直徑為12 mm的果膠鈣單層片,能延緩胰島素的釋放,起到緩釋作用。

3.聚維酮在緩釋控釋制劑中的應用

PVP在藥劑E應用廣泛,常作黏合劑、崩解劑、增稠劑、助懸劑、分散劑、助溶劑、絡合劑、前體藥物制劑載體劑、成膜劑、包衣材料、控釋緩釋制劑的基質等等。PVP為白色或乳白色,無臭或幾乎無臭、易流動的無定形粉末,有吸濕性,性質穩定,易溶于水、甲醇、乙醇、丙二醇、氯仿等,不溶于乙醚和丙酮。5%溶液的pH值為3.0—7.0,熔點高,為2650 C。米莉莉等報道以PVP為載體,用溶劑法將非諾貝特制成固體分散物,又以海藻酸鈉為輔料蒯成水溶性凝膠骨架片,體外溶出試驗,結果表明,非諾貝特級釋片釋放機制符合一級動力學模型,有良好緩釋效果。朱金屏等報道以PVP與PVA為輔料制成的核黃素胃漂浮緩釋片能在體外緩慢釋放藥物'人尿排藥量試驗表明該片的生物利用度是普通片劑的1.58倍。

4.卡波普在口服緩釋制劑中的應用

卡波普作為骨架材料在緩釋制劑中的應用研究,在國外起步于20世紀70年代末。20世紀90年代以來,卡波普應用日益廣泛??úㄆ?carbop01)是由丙烯酸交聯聚合物與聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇的共聚物。目前,卡波普作為緩釋材料已應用于多種藥物的緩控釋制劑,已有產品上市。已有報道的藥物:抗壞血酸astor—bicacid)、異煙肼(isoniazid)、阿司匹林(Aspirin)、碳酸鋰等卡波普作為一種新型的高分子親水性材料,其良好的緩釋性能及其特殊的pH依賴型釋藥性質,具有廣闊的應用前景,國內也有多家研究單位著手這方面的研究與應用。

5.乙基纖維素在緩控釋制劑中的應用

乙基纖維素(EC)是纖維素鏈中的部分羥基被乙氧基取代的纖維素衍生物,是應用最廣泛的水不溶性纖維素衍生物之一。近年來,乙基纖維素在藥物制劑中的應用越來越廣泛,在骨架型緩釋片、微丸、微囊、固體分散體及包衣制劑方面都可用乙基纖維素來制備緩釋劑型。Najib等用此法制備了磺胺嘧啶的Ec固體分散物,體外溶出試驗表明,這種固體分散物中藥物按零級動力學釋放。Zhang等用噴霧干燥的方法制備r物反胺苯環醇樹脂緩釋微囊。

二、三種緩釋控釋制劑的釋藥特性

1   PH非依賴性釋放

中國藥典(1995年2000版)收載的幾種緩釋片其釋放度測定均在恒定(pH值不變)的水或稀酸中進行,由于口服緩釋控釋制劑的長效作用大多通過延緩吸收而達到,在胃腸道的吸收時間一般為9~12 h,在胃腸道全段均有吸收作用,導致在恒定條件下進行體外釋放試驗不能反映制劑在體內的釋放情況。因此,一些藥學工作者模仿緩釋控釋制劑在胃腸道運轉狀態,即在胃中停留時間2 h(pH值約為1),小腸停留4 h以上(pH值約8.0),而作了體外釋放試驗在動態pH條件下測定釋放度,這樣就能更客觀地監控其質量,并可建立體內外相關性。另一方面,胃腸道不同區段的不同pH環境對釋藥速率產生影響,導致藥物釋放個體差異增大。pH非依賴性釋放的口服緩釋制劑的研制成功解決了這個問題,即藥物在體內的釋放不因所處的胃腸道不同區段的pH值不同而發生改變。董志超等人以羥丙基甲基纖維素(HPMC)為釋放基質,直接壓制的緩釋片,其藥物釋放具有pH非依賴性。以鹽酸奈福泮為模型藥物采用源于海洋生物的兩種高分子材料——脫乙酰甲殼素(Chitosna,又名殼聚糖)和海藻酸鈉(Sodiun alginate)為緩釋基質,兩者以1:2配比,研制成了體外pH非依賴性的鹽酸奈福泮緩釋片。在不同釋放介質中,殼聚糖和海藻酸鈉互為骨架,片劑中緩釋基質總量在一定范圍內時藥物的釋放無明顯變化。根據藥物在不同pH條件下的溶解性不同,通過調節處方中pH敏感性基質的比例,可以制得體外pH依賴性釋放的緩釋片。某些口服滲透泵制劑的藥物釋放也具有pH非依賴性。

2   脈沖釋藥

脈沖釋藥系統(pulsatile drug delirery system)是近年來發展起來的新型控釋制劑,通常的口服脈沖制劑是經預定的時間釋放藥物的制劑,此種制劑主要用于具有晝夜節律性發作病人的治療藥物。用疏水性物質巴、西棕櫚蠟、蜂蠟為包衣材料"J,這種材料不溶解但可溶蝕,采用壓制包衣法、制備治療心絞痛的鈣拮抗劑,鹽酸地爾硫革脈沖片。通過調整包衣處方組成,壓制包衣壓力和包衣層重量得到不同滯后時間(如2 h、4 h、6 h、8 h)的脈沖釋放片,影響脈沖釋放時間的重要因素是巴西棕櫚蠟與蜂蠟的配比,其比值越大,藥物脈沖釋放時間越快,因此,在體外預定藥物脈沖釋放時間時,以調整兩種用蠟之比為先。此包衣層在pH為1.2~7.2時不影響鹽酸地爾硫革的釋放。

3   雙層緩釋片

此緩釋片由內層速釋層和外層控釋層組成,兩層均含藥物,通過調節內外片層的比例及外層阻滯劑量達到控制藥物釋放的目的??捎行У乇苊馄鹗坚屗幜窟^高引起不良反應,是使中后期釋藥增加并以較長時間維持藥效。如陳俊等設計的復方愈創木酚甘油醚雙層緩釋片,是由愈創木酚甘油醚(GF)和鹽酸苯丙醇胺(ppA)組成的復方制劑,兩藥物水溶性較大,且GF的半衰期較短為1 h,制成雙層緩釋片后,藥物的釋放分兩個階段,開始(ppA在0~4 h,GF在0~6 h)藥物的釋放為外層的凝膠骨架層擴散。到4 h、6 h后,ppA和GF的釋藥增加,內芯片的擴散補充外層凝膠的釋放。此種設計特別適合水溶性大且半衰期短的藥物。

三、口服緩控釋制劑研究進展

近年來,隨著藥用高分子材料的廣泛應用及給藥系統(drug delivery system,DDS)研究的深入,口服緩控釋制劑(oral sustained or controlled release dosageformsl H益增多。該類制劑與傳統制劑相比,具有功效大,選擇性強和安全性好等特點。且由于其研究開發周期短,經濟風險小,技術含量高,利潤豐厚而為制藥工業界所看重,是目前緩P控釋制劑正發展成各具特點又相互結合的3種類型,即定速釋放、定位釋放和定時釋放。

1.定速釋放制劑

定速釋放制劑系制劑以一定速率在體內釋放藥物,該速率與體內藥物的吸收速率可能有一定相關性,但并不一定與之相等。定速釋放的制劑有骨架型緩控釋制劑、不溶性骨架緩控釋片、親水凝膠骨架緩控釋片、薄膜包衣緩控釋制劑、混合材料骨架緩、控釋片滲透泵型控釋制劑、包合物緩控釋制劑、單室滲透泵片、雙室滲透泵片干乳緩釋制劑、緩控釋固體分散體制劑、離子交換樹脂緩控釋制劑、緩控釋微囊和微球Berthod等在研制的WPO型乳劑中,加入親水性及親油性SiO:制成了一種新型的口服緩釋給藥體系——吸干乳。Horiuehi等將乙基CD與地爾硫卓制成包合物,研究發現其延緩釋藥作用與取代的乙基多寡有關,經口服呈緩釋效應,生物利用度提高約2倍。

2.定位釋放制劑

定位釋放制劑系在胃腸道適當部位長時間停留并釋放一定量藥物,以達到增強局部治療作用或增加特殊吸收部位對藥物吸收為目的一類制劑技術。定位釋藥系統有胃內滯留給藥系統和結腸定位給藥系統。近年來應用流體動力學原理制備的胃內漂浮控釋制劑(片劑或膠囊1,可通過延長制劑在胃內的滯留時間來改善藥物的定位釋放和吸收;常用親水凝膠和蠟質等混合材料制成,其中有胃內漂浮系統、胃內膨脹系統和胃內滲透壓控釋系統等。結腸定位給藥系統是近年來研究較多的定位釋放技術,對于結腸疾病(慢性結腸炎、結腸癌等)的治療及避免蛋白質、多肽等藥物口服被胃腸蛋白酶破壞,增加藥物在腸道吸收有重要意義。

3.定時釋放制劑

定時釋放系統又稱脈沖釋放系統,該系統不同于零級釋藥的控釋制劑。其目的不是維持穩定的血濃藥度,而是根據人體的生物節律變化特點,按生理治療需要定時單次或多次釋放藥物,能避免某些藥物因持續高濃度造成的受體敏感性降低和細菌耐藥性的產生。定時釋放系統有膜控釋的定時給藥系統、滲透壓控釋定時釋藥系統、膨脹控釋定時釋藥系統。Pulsincap是已經開發出的一種帶水溶性凝膠塞的膠囊,可于服用后某一特定時間在結腸部位釋放。Pulsincap膠囊有一個水不溶性的膠囊體,在膠囊徑口上有一個水溶性凝膠塞,腸溶性蓋套在膠囊體上,腸溶性蓋在小腸中溶解后,凝膠塞暴露、吸水溶脹產生一個藥物釋放的滯后時間,當膠囊體容不下溶脹了的凝膠塞時。凝膠塞從囊體中脫離,而將囊體中的藥物釋放出,因此Pulsincap膠囊是定位釋放技術與定時釋放技術的結合。目前國內外正在研究的定時釋藥主要用于治療晚上或清晨發作的疾病,包括哮喘、心絞痛、高血壓、胃潰瘍、風濕性關節炎等。

四、結論與展望

緩釋控釋制劑是近來發展較快的一種劑型,其優點明確,用藥方便,使其成為研究開發的熱點,目前緩控釋制劑正以其獨特的優勢在藥學領域蓬勃發展,隨著藥物制劑關鍵技術和藥物新劑型研究的發展,緩控釋制劑已不僅是控制藥物的釋放速度,而是逐漸形成定位、定時、定速釋放等針對性更強的各個研究分支??梢灶A計,緩控釋制劑必將在防病和治病中發揮更大的作用。隨著科學技術的飛速發展,各學科之間相互滲透、互相促進,新輔料、新材料、新設備、新工藝的不斷涌現和藥物載體的修飾、單克隆抗體的應用等,更有利于緩釋、控釋給藥系統的發展與完善。研制有效適用的緩釋、控釋新劑型并制備成高質量的制劑是現代醫藥工作者重要而艱巨的任務。

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2019年7月9日 14:47
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